病理学は疾病の原因・病態を究める統合の医科学であり、医学・医療の根幹をなしています。分子病理学研究室（旧第一病理）では、1）臨床科として診断の要である病理診断を実践し、病理専門医を育成するとともに、2）基礎医学として病態に根ざした先進的・探索的・応用的研究を行っています。ここでは、研究面について紹介します。
形態の分子基盤を知ることにより病因・病態に基づいた深い病理診断、治療に直結する診断が可能となり、一方で病理組織を通してみた病気の実像から新たな医科学研究の展開が生まれてきます。さらにNGS解析等から得られるゲノム情報と病理組織診断を統合した分子病理診断を担う分子病理医はゲノム医療において欠くことのできない存在です。
主な研究テーマは、がんの体系的遺伝子発現解析と新規がん診断治療標的の同定、非翻訳RNAの役割、がん幹細胞と治療抵抗性、オルガノイドバイオロジーによる発がん機構の解明、などです。
Transcriptome dissectionの方法として、SAGE法とCAST法を主に用いてきました。SAGE法では、世界最大規模の胃癌SAGEライブラリーを作成、NCBIのwebサイトを通じ全世界に公開しています。CAST法は、診断治療標的として最適な膜蛋白あるいは分泌蛋白を網羅的に解析する方法です。
私たちが新しい診断・治療の標的候補として見つけた代表的な遺伝子に、SCP18、REGIV、OLFM4、PCDHB9等があります。
PCDHB9は、胃癌細胞にほぼ特異的に発現しており、PCDHB9陽性は予後予測因子となることが分かりました。細胞生物学的検討とマウスモデルを用いた実験で、PCDHB9はインテグリンを介して癌細胞の腹膜転移に関与することも示すことができました。食道癌、大腸癌や泌尿器癌でも同様のことを確認しています。
アポトーシスの回避などの性質から、癌転移や治療抵抗性に関わることが知られています。そのひとつの特性であるspheroid形成を指標として、胃癌細胞を対象に網羅的遺伝子発現解析を行い、spheroid形成細胞塊に特徴的に高発現するものとして、KIFC1, KIF11, KIF2C, KIF23等のkinesin遺伝子群を同定しました。その内、KIFC1は、分裂前中期の紡錘体の安定化に関与し、その消失で多極分裂が惹起されます。胃癌臨床検体においてKIFC1 の発現は37％（41/114）で認められ、癌の進行度に相関し、KIFC1陽性例は予後不良の傾向にありました。さらに、既知の癌幹細胞マーカーのCD44およびALDH1と有意な相関を示し、KIFC1のノックダウンにより、増殖ならびにspheroid形成が抑制されました。現在KIFC1阻害剤の治療薬としての有効性を検討しています。KIF11, KIF23についても同様の傾向を見いだしました。治療抵抗性を克服する鍵となる可能性があり、さらに研究を進めています。
幹細胞ニッチの研究が進み、3次元培養系において1個の組織幹細胞から臓器様の構造をとるオルガノイドを作製することが可能になっています。オルガノイドは消化管癌をはじめ様々な癌組織からも作製できます。癌オルガノイドは原発腫瘍の遺伝子異常を保持しており、また、比較的容易に樹立できることから、この癌オルガノイドを用いて薬剤感受性を検討することにより、個々の症例に最適な抗癌剤の選択を行なうことができます。さらに、ライブラリー化することで、新規薬剤のスクリーニングにも用いることができます。
癌組織由来のオルガノイドの利点は、癌幹細胞に富むことでありrepopulation法と比べると100倍近く癌幹細胞が濃縮していると言われています。これまでの抗癌剤耐性の研究は細胞株を用いた解析を中心になされていますが、オルガノイド系を用いることにより実際の癌組織内の多様性や癌幹細胞、症例間の相違等の実態を反映させた解析が可能となります。私たちも5-FUをはじめとする抗癌剤耐性オルガノイドを樹立しており、これらを用いて癌幹細胞性制御メカニズムの解明に取り組んでいます。
臨床検体を用いた詳細な遺伝子発現情報やオルガノイドバイオロジーを用いた実験から、がんの分子基盤を明らかにし、新しい診断治療開発を行なうことにより、分子標的治療を含む個別化医療に展開します。プレシジョンメディシンでは、AIを活用してゲノムデータと臨床情報・病理形態情報を合わせることにより、個人の最適治療選択のみならず疾病の個別化予防へと導くことができる可能性があると考えています。
病理学的研究から得られた基盤情報は、がんの診断・治療・予防の新しい展開に大きく貢献しています。「ゲノム・形態・臨床の架け橋」の担い手である分子病理学は、日常の病理診断に加えて、イノベーティブな研究とゲノム解析の質保証とともに、がんゲノム医療のなかではデータ翻訳者としての役割も重要であると思っています。
ここでは研究について紹介しましたが、
教室では臨床科として、適時的確な病理診断の提供とで心ある病理専門医の養成を行っています。現在は8名の病理専門医、4名の病理専門医研修指導医が在籍し、3名が病理専門医研修を行なっており、広島地域での病理医育成の中核となっています。
みなさんの参画により病理を通じて明るい未来の医療を築いていきたいと考えています。
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